多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常所致的疾病,以慢性无排卵(排卵功能紊乱或丧失)和高雄激素血症(妇女体内男性激素产生过剩)为特征,主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮,是最常见的女性内分泌疾病。 1935年Stein和Leventhal归纳为闭经、多毛、肥胖及不孕四大病症,称之为Stein-Leventhal综合征(S-L综合征)。PCOS患者的卵巢增大、白膜增厚、多个不同发育阶段的卵泡,并伴有颗粒细胞黄素化。PCOS是II型糖尿病、心血管疾病、妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征以及子宫内膜癌的重要危险因素。PCOS的临床表型多样,目前病因不清,PCOS常表现家族群聚现象,提示有遗传因素的作用。患者常有同样月经不规律的母亲或者早秃的父亲;早秃是PCOS的男性表型,女性PCOS和男性早秃可能是由同一等位基因决定的;高雄激素血症和/或高胰岛素血症可能是多囊卵巢综合征患者家系成员同样患病的遗传特征;在不同诊断标准下作的家系分析研究经常提示PCOS遗传方式为常染色体显性遗传;而应用“单基因-变异表达模型”的研究却显示PCOS是由主基因变异并50%可遗传给后代。 疾病分类 根据PCOS国际诊断标准(详见诊断部分)诊断的PCOS可以进行亚型分型,以便于个体化治疗选择: 1型:经典PCOS,超声卵巢多囊样改变及高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症; 2型:超声卵巢多囊样改变及稀发排卵或无排卵; 3型:NIH标准PCOS,高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症及稀发排卵或无排卵; 4型:同时具备超声卵巢多囊样改变、高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症及稀发排卵或无排卵,此型也被称为经典PCOS。 发病原因 目前对于PCOS病因学研究有非遗传理论和遗传理论两种。 PCOS非遗传学理论 研究认为孕期子宫内激素环境影响成年后个体的内分泌状态,孕期暴露于高浓度雄激素环境下,如母亲PCOS史、母亲为先天性肾上腺皮质增生症高雄激素控制不良等,青春期后易发生排卵功能障碍。 PCOS遗传学理论 此理论的主要根据PCOS呈家族群居现象,家族性排卵功能障碍和卵巢多囊样改变提示该病存在遗传基础。高雄激素血症和(或)高胰岛素血症可能是PCOS家族成员同样患病的遗传特征,胰岛素促进卵巢雄激素生成作用亦受遗传因素或遗传易感性影响。稀发排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样改变的家族成员中女性发生高胰岛素血症和男性过早脱发的患病率增高。细胞遗传学研究结果显示PCOS可能为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传或多基因遗传方式。通过全基因组扫描的发现最大量的与PCOS相关的遗传基因,如甾体激素合成及相关功能的候选基因、雄激素合成相关调节基金、胰岛素合成相关基金、碳水化合物代谢及能量平衡的候选基因、促性腺激素功能及调节的候选基因、脂肪组织相关的基因以及慢性炎症相关基因。 总之,PCOS病因学研究无法证实此病是由某个基因位点或某个基因突变所导致,其发病可能与一些基因在特定环境因素的作用下发生作用导致疾病发生有关。 病理生理 PCOS相关病理生理机制研究众多,但目前尚无定论,过多雄激素是其重要的特征,发病涉及全身多个器官,除卵巢外,下丘脑、垂体、胰岛、脂肪、骨骼肌等多个器官功能改变,引起PCOS高雄激素血症的原因主要包括以下几方面:可能由于卵巢的内在改变导致雄激素合成过多,或肾上腺产生的雄激素过多,或下丘脑-垂体功能紊乱所致,或胰岛素抵抗和继发的高胰岛素血症所致的代谢紊乱,或慢性炎症等。卵巢和肾上腺产生的雄激素均增加,同时抑制肝脏合成性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG),使游离的有生物活性的雄激素增加,卵巢局部雄激素合成过多,使未成熟卵泡闭锁不能排卵及多毛、痤疮等高雄激素血症相关的临床表现。 临床表现 月经紊乱 PCOS导致患者无排卵或稀发排卵,约70%伴有月经紊乱,主要的临床表现形式为闭经、月经稀发和功血,占月经异常妇女70-80%,占继发性闭经的30%,占无排卵型功血的85%。由于PCOS患者排卵功能障碍,缺乏周期性孕激素分泌,子宫内膜长期处于单纯高雌激素刺激下,内膜持续增生易发生子宫内膜单纯性增生、异常性增生,甚至子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌。 高雄激素相关临床表现 1.多毛:毛发的多少和分布因性别和种族的不同而有差异,多毛是雄激素增高的重要表现之一,临床上评定多毛的方法很多,其中世界卫生组织推荐的评定方法是Ferriman-Gallway毛发评分标准。我国PCOS患者多毛现象多不严重,大规模社区人群流调结果显示mFG评分>5分可以诊断多毛,过多的性毛主要分布在上唇、下腹和大腿内侧。 2.高雄激素性痤疮(hyperandrogenitic acne):PCOS患者多为成年女性痤疮,伴有皮肤粗糙、毛孔粗大,与青春期痤疮不同,具有症状重、持续时间长、顽固难愈、治疗反应差的特点。 3.女性型脱发(female pattern alopecia,FPA):PCOS 20岁左右即开始脱发。主要发生在头顶部,向前可延伸到前头部(但不侵犯发际),向后可延伸到后头部(但不侵犯后枕部),只是头顶部毛发弥散性稀少、脱落,它既不侵犯发际线,也不会发生光头。 4.皮脂溢出:PCOS产生过量的雄激素,发生高雄激素血症,使皮脂分泌增加,导致患者头面部油脂过多,毛孔增大,鼻唇沟两侧皮肤稍发红、油腻,头皮鳞屑多、头皮痒,胸、背部油脂分泌也增多。 5.男性化表现:主要表现为有男性型阴毛分布,一般不出现明显男性化表现,如阴蒂肥大、乳腺萎缩、声音低沉及其他外生殖器发育异常。在PCOS患者如有典型男性化表现应注意鉴别先天性肾上腺皮质增生、肾上腺肿瘤及分泌雄激素的肿瘤等。[1] 卵巢多囊样改变(PCO) 关于PCO的超声诊断标准虽然进行了大量的研究,但仍众说纷纭,加上人种的差异,其诊断标准的统一更加困难。2003年鹿特丹的PCO超声标准是单侧或双侧卵巢内卵泡≥12个,直径在2-9mm,和/或卵巢体积(长×宽×厚/2)>10ml。同时可表现为髓质回声增强。 其它 1.肥胖:肥胖占PCOS患者的30-60%,其发生率因种族和饮食习惯不同而不同。在美国,50%的PCOS妇女存在超重或肥胖,而其他国家的报道中肥胖型PCOS相对要少的多。PCOS的肥胖表现为向心性肥胖(也称腹型肥胖),甚至非肥胖的PCOS患者也表现为血管周围或网膜脂肪分布比例增加。 2.不孕:由于排卵功能障碍使PCOS患者受孕率降低,且流产率增高,但PCOS患者的流产率是否增加或流产是否为超重的结果目前还不清楚。 3. 阻塞性睡眠窒息:这种问题在PCOS患者中非常常见,且不能单纯用肥胖解释,胰岛素抵抗较年龄、BMI或循环睾酮水平对睡眠中呼吸困难的预测作用更大。 4.抑郁:PCOS患者抑郁发病率增加,且与高体质指数和胰岛素抵抗有关,患者生活质量和性满意度明显下降。 诊断及鉴别诊断 诊断 1935年,Stein 和Leventha首次报告此病后被定名为Stein - Leventhal综合征(S-L征)。1960年由于患者以双侧卵巢囊性增大为特征,故改称为多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndromePCOS)。由于PCOS有高度临床异质性,病因及发病机制至今不清,到2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的(ESHRE/ASRM)的专家召开PCOS国际协作组专家会议制定了PCOS的国际诊断标准,具体诊断标准如下: (1)稀发排卵或无排卵; (2)高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症; (3)超声表现为多囊卵巢(一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2-9mm的卵泡,和/或卵巢体积大于10ml); 上述3条中符合2条,并排除其它疾病如先天性肾上腺皮质增生、库兴综合征、分泌雄激素的肿瘤。 为制定中国PCOS的诊治规范,中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2006年在重庆讨论并初步制定了目前中国的PCOS诊断、治疗专家共识。2007年出台了目前中国的PCOS诊断和治疗专家共识,专家建议在现阶段推荐采用2003年鹿特丹PCOS国际诊断标准。即稀发排卵或无排卵;高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症;卵巢多囊性改变:一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡≥12个,和/或卵巢体积≥10ml;上述3条中符合2条,并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等。 鉴别诊断 1.库欣综合征:各种原因导致肾上腺皮质功能亢进。典型表现有满月脸,水牛背,向心性肥胖,皮肤紫纹,多毛,痤疮,高血压以及骨质疏松,糖耐量异常,皮肤色素沉着,多伴有男性化表现。实验室检查显示血浆皮质醇正常的昼夜节律消失,尿游离皮质醇增高。过夜小剂量地塞米松抑制实验是筛选本病的简单方法,如用药后皮质醇下降50%(<195nmol/L),可排除库欣综合征,如皮质醇>390nmol/L,又无引起假阳性的因素存在,则可能是库欣综合征。 2.先天性肾上腺皮质增生(CAH):属常染色体隐性遗传病。最多见的为先天性21-羟化酶及11β-羟化酶缺乏症。此类患者不能合成糖皮质激素,垂体ACTH失去抑制,肾上腺皮质增生,造成酶前代谢产物——17α-羟孕酮、17α-羟孕烯醇酮及其代谢产物孕三醇堆积,雄激素分泌增多。患者染色体46,XX,性腺为卵巢,内生殖器有子宫及输卵管,但在过多雄激素的作用下外生殖器和第二性征有不同程度的男性化表现,因胎儿期已受过多雄激素影响,故出生时已出现生殖器发育的异常。少数患者为迟发性肾上腺皮质增生,临床表现多延迟到青春期后出现,可表现为缓慢性进行性多毛、月经稀发、无明显生殖器畸形。实验室检查显示血清T和A水平升高(T>2.8nmol/L,A>9.5nmol/L),血清皮质醇水平多正常,17α-羟孕酮升高(>9.1nmol/L),但迟发性患者17α-羟孕酮的基础水平可在正常范围内,但ACTH兴奋试验后其水平显著高于正常,此最具诊断价值。 3.卵巢男性化肿瘤:此类肿瘤包括睾丸母细胞瘤、门细胞瘤、类脂质细胞瘤、颗粒细胞瘤及卵泡膜细胞瘤。多发生于30-50岁之间。患者发病前月经及生育能力正常,发病后出现明显的男性化表现、闭经和不孕。实验室检查雄激素水平升高,主要是T和A升高(T>7nmol/L,A>21nmol/L),且大多数肿瘤分泌雄激素既不受ACTH的调节,也不受促性腺激素的调节。B超是检查此病的较好方法,CT或MRI也可协助诊断。 4.肾上腺肿瘤:肾上腺皮质的良性和恶性肿瘤均可导致雄激素增多,肿瘤的生长和分泌功能为自主性,不受垂体ACTH的控制,也不受外源性糖皮质激素的抑制。对于外源性ACTH的刺激,肾上腺癌一般不反应,腺瘤有时可反应。患者多毛及其男性化表现发展迅速,并伴有糖皮质激素或盐皮质激素分泌过多所致的周身代谢异常。CT或MRI对肾上腺肿瘤很敏感,可定位并显示对侧肾上腺萎缩。 5.卵泡膜细胞增生征:这种病变类似于PCOS,但有所区别。在卵巢间质中,有弥散性的黄素化卵泡膜细胞小岛,分泌过多的雄激素。卵巢卵泡少,原始卵泡由于脂肪性变而退化,故数目较PCOS少。间质增生显著,卵巢更为实性。 6.高泌乳素血症:有研究发现肾上腺细胞膜上有泌乳素受体,泌乳素可刺激肾上腺雄激素的分泌,泌乳素水平升高通常伴有血清DHEA及DHEA-S升高,此症患者肥胖通常是弥漫性肥胖,下半身肥胖多明显。另外约20%的垂体泌乳素腺瘤妇女有多毛症和痤疮。 7.药物因素:主要是雄激素,其次是糖皮质激素或孕激素的长期或大量应用。可出现多毛,表现为女性出现胡须、体毛增多,甚至其他男性化表现。非激素类药物,如苯妥英钠、大仑丁、二氮唑、合成甾体类、达那唑等也可诱发,特点是停药后症状逐渐消失,用药史是诊断的主要依据。 8.中枢神经性因素:某些脑炎、颅外伤、多发性脑脊髓硬化症或松果体肿瘤等疾病,可促使雄激素分泌增多,而出现多毛,通常无其他男性化表现。 9.应激因素:应激时,下丘脑的促肾上腺激素释放激素(CRH)增加,使垂体分泌ACTH增加,对肾上腺皮质产生过度刺激,可出现雄激素增加。 10.妊娠期高雄激素表现:妊娠期大量的绒毛膜促性腺激素可使卵巢有极度的黄素化或刺激门细胞,产生雄激素增加,引起多毛。 11.异位ACTH肿瘤:临床上较少见,是由于肾上腺以外的癌瘤产生有生物活性的ACTH,刺激肾上腺皮质增生。最常见的是肺燕麦细胞癌(约占50%),其次为胸腺瘤和胰腺瘤(各约占10%),其他还有起源于神经脊组织的瘤、甲状腺髓样癌等。 疾病治疗 药物治疗 目前PCOS的药物治疗已取代手术治疗作为一线治疗方法,治疗的目的主要与病人的生育要求相关。 1.降低高雄激素血症的药物治疗: (1)口服避孕药(Oralcontraceptive pills, OCP) 口服避孕药(oral contraceptive pills, OCP)已作为PCOS妇女的一种传统的可长期应用的治疗方法,主要用于保护子宫内膜、调整月经周期,通过降低卵巢产生的雄激素改善多毛和/或痤疮。OCP可以降低PCOS患者的高雄激素血症。用法是自月经周期的第3天或闭经期开始服用,每日1粒,连服21天,于下次月经第3天继续服用,连服3个周期,3个月后血清FSH、LH、E2、T水平明显下降。其中应用最多的降低高雄激素血症的OCP是醋酸环丙孕酮,其具有孕激素活性并可与乙炔雌二醇结合发挥抗雄激素作用,它还可与毛囊细胞浆中的双氢睾酮受体结合,阻断雄激素效应向细胞核的传导,通过抑制此受体活性抑制5α还原酶活性,使DHT生成减少、促性腺激素合成减少,促性腺激素水平降低使类固醇合成减少,增加SHBG水平并降低促性腺激素水平。故醋酸环丙孕酮在过去20年中一直被作为PCOS多毛治疗的首选方法,连续6个周期以上的治疗对60-80%的多毛病人有效。OCP对于无生育要求的PCOS患者是一种简单、经济的治疗方法,但最近的研究显示其可能降低PCOS妇女胰岛素敏感性和糖耐量,另外常见的副作用包括头痛、体重增加、情绪改变、性欲下降、胃肠道反应和乳腺疼痛,应给予注意。 (2)糖皮质激素 用于治疗肾上腺合成雄激素过多的高雄激素血症,以地塞米松和强的松的疗效较好,因为它们与受体的亲和力较大,可抑制垂体ACTH分泌,使依赖ACTH的肾上腺雄激素分泌减少。地塞米松0.5-0.75mg/日,强的松5-7.5mg/日,睡前服用。长期应用注意下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制的可能性。 (3)安体舒通(Spironolactone) 是一种醛固酮类似物,其对酶抑制作用的有效性与醋酸环丙孕酮相似,故两种治疗效果亦相似。同时其具有对抗雄激素作用,其治疗高雄激素血症的作用机理为竞争性与雄激素受体结合,在末梢组织与双氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)竞争性结合受体,抑制17α羟化酶,使T、A减少。治疗剂量为50-400mg/d。 (4)氟化酰胺(Flutamide) 是一种类固醇复合物,有强效高特异性非类固醇类抗雄激素,没有内在激素或抗促性腺激素作用,不能减少类固醇的合成,但通过受体结合抑制雄激素效应。与醋酸环丙孕酮相比,其治疗后血清雄激素(包括总睾酮和游离睾酮)水平升高,但由于雄激素靶器官效应被拮抗,尽管血清雄激素水平升高,临床表现没有加重。治疗剂量多选用250mg/日。长期大量服用有肝损害可能,另外是否造成胎儿畸形尚无定论,故服药期间应避孕。 2.促排卵药物治疗: 有生育要求的PCOS患者多需要应用促排卵治疗才能妊娠,PCOS的药物促排卵治疗在近50年中有了很大进展,但部分患者应用常规方法疗效较差,故选择合适的方案是促排卵治疗的关键。 (1)氯米芬(Clomiphene, CC): 1961年Greenblatt报道了应用氯米芬促排卵治疗。CC已经成为PCOS促排卵治疗的首选药物,CC可与下丘脑雌激素受体结合,使中枢神经系统对循环中的雌激素水平的感应被阻滞,脉冲式GnRH和促性腺激素分泌增加,进一步引起卵泡生长和发育。另外,CC也可直接影响垂体和卵巢,分别使促性腺激素分泌增加,协同增强FSH诱导的芳香化酶活性。CC也可在女性生殖道的其它部位表现出抗雌激素特征,特别是子宫内膜和宫颈(使宫颈粘液粘稠)。这些抗雌激素效应对妊娠有负面影响。治疗经常在自然周期月经来后或孕激素撤退出血后开始,即从周期的第2-5天开始,用药5天,开始时间对排卵率、妊娠率和内膜并没有显著影响,在卵泡早期开始可以确保充分的卵泡募集。氯米芬的起始剂量通常是50mg,而100mg则对肥胖妇女更合适。如果以上方法没有排卵反应,下一次剂量可增加50mg直到有排卵,尽管FDA推荐的日最高剂量达250mg,但临床常用的最高剂量是150mg。应尽量采用最小的剂量治疗,因为高剂量并不能改善妊娠结局,并且理论上对内膜厚度和着床有负面影响。如果用B超监测卵泡的成熟,主导卵泡达平均直径18-20mm时就认为是成熟卵泡,对于B超显示卵泡增大但不能排卵者,可用人绒毛膜促性腺激素(humanchorionic gonadotropin, hCG)促排卵,指导同房时间。PCOS患者应用CC后排卵率可达80%以上,单独使用妊娠率达30-60%。用氯米芬两个最明显的副作用是轻度卵巢增大(13.6%)和多胎妊娠,其它副反应包括潮热(10.4%)、腹胀(5.5%)和极少的视觉障碍(1.5%)。部分患者应用CC治疗无效,称为氯米芬抵抗(clomiphenecitrate resistance),但目前对氯米芬抵抗的定义不同,最大剂量150-250mg不等,连续应用3个周期,均无排卵反应。 (2)促性腺激素(Gonadotropin,Gn) 对于CC抵抗的患者,促性腺激素(Gn)是常用的促排卵药物,包括FSH及HMG,目前Gn的制剂多样,如hMG、尿FSH和重组FSH,但应用时都存在价格高、多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)风险的问题。常规方法月经3-5天起始,每天HMG 1支/d或纯FSH 75IU/d,排卵率较高,妊娠率较高,但卵巢过渡刺激综合征(OHSS)发生率高,多胎率高。目前多采用小剂量缓增方案即于月经第3天开始,1支,隔日1次,若卵巢无反应,每隔7~14天增加半支,即37.5IU,直到B超下见优势卵泡,增加至225IU/d为止,该方法排卵率为70~90%,单卵泡发育率约50~70%,周期妊娠率10~20%,OHSS发生率较低约0~5%,但治疗周期长,病人费用相对高。 (4)来曲唑: 促排卵治疗是芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AIs)的一种新的适应症,这类药物以往主要用于乳癌的治疗。它们可以单独应用,也可与FSH联合应用。主要副作用包括胃肠道反应、疲劳、潮热、头和背痛。目前临床常用的芳香化酶抑制剂类药物是来曲唑,主要用于氯米芬抵抗的病人,排卵率达80%,多于月经周期开始后或黄体酮撤退性出血后,月经第3-7天(共5天)应用,2.5-5.0mg/日,之后的监测过程同氯米芬。 3.胰岛素增敏剂(insulin-sensitizing drugs, ISD)治疗:PCOS的一个主要特征是胰岛素抵抗,导致代偿性高胰岛素血症,以便维持正常糖耐量(葡萄糖摄入后胰岛素的正常反应)。在年轻PCOS妇女中,高胰岛素血症是糖耐量异常和后期心脏疾患的主要危险因素。另外,高胰岛素血症还可引起卵巢雄激素合成增加,进而导致无排卵、闭经和不孕。许多PCOS妇女表现为肥胖,由于体重增加胰岛素抵抗更为明显;非肥胖的PCOS妇女(占PCOS的20-50%)多有腰围/臀围比增加,较正常组亦有更明显的胰岛素抵抗倾向。主要的胰岛素增敏药物有二甲双胍(metformin)、曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、ioglitazone和D-Chiro-Inosito,它们的主要适应症是有胰岛素抵抗、糖耐量受损或2型糖尿病的PCOS妇女。二甲双胍常用方法为500mg/次,每天三次口服,连续服用2-3个月。[2] 手术治疗 PCOS患者的治疗一直是临床治疗中的难点问题。最早的有效治疗方法是1935年Stein和Leventhal报道的双侧卵巢楔形切除术(bilateral ovarian wedge resection, BOWR),这种方法开创了手术治疗不孕的时代。手术治疗可以减少卵巢中部分颗粒细胞,卵巢间质产生雄激素减少,从而使循环中的雄激素水平降低,进而GnRH降低,引起血清雄激素浓度进一步降低,这也说明卵巢间质亦受垂体-卵巢轴调控。由于雄激素水平降低,术后大部分患者可恢复自发排卵和月经,有部分可能自然怀孕,但大部分妊娠发生在术后6个月左右。手术治疗根据方法不同分为以下几种: 1.双侧卵巢楔形切除术(BOWR) 是最早且有效的治疗无排卵性PCOS的方法,手术需要切除1/3的卵巢组织,Stein等报道术后95%的病人能恢复正常月经,妊娠率能达到85%,之后的报道肯定了这一方法的有效性,但成功率差异较大,但此法有多种不良反应,包括手术后粘连形成导致输卵管性不孕,另外还有报道术后卵巢早衰的发生。正因为此种方法损伤较大,现在已很少应用。 2.腹腔镜下卵巢电灼或激光打孔治疗(Laparoscopic ovariandrilling, LOD): 目前首选的外科手术治疗方法是应用热穿透或激光进行腹腔镜卵巢打孔术,术后促排卵治疗反应改善,由于医疗干预致多胎妊娠率降低,与卵巢楔形切除术相比术后粘连发生率明显降低。主要适用于氯米芬抵抗患者的二线治疗方法,它具有单卵泡率高,避免了多胎及OHSS问题,特别是对于BMI小于29以及游离雄激素指数小于4者治疗效果良好,排卵率80-90%,妊娠率60-70%。 (3)经阴道水腹腔镜(Transvaginalhydrolaparoscopy,THL) 经阴道水腹腔镜(Transvaginal hydrolaparoscopy,THL)主要用于无明显盆腔原因的不孕症患者输卵管及卵巢结构的检查。通过THL对氯米芬抵抗的PCOS病人进行卵巢打孔治疗,术后6个月累积妊娠率达71%。 辅助生育技术 对于应用6个月以上标准的促排卵周期治疗后有排卵但仍未妊娠的PCOS患者,或多种药物促排卵治疗及辅助治疗无排卵并急待妊娠的患者,可以选择胚胎移植的辅助生育技术。但由于PCOS的高雄激素血症和胰岛素抵抗,造成其生殖、内分泌系统的多种功能紊乱,使PCOS患者在进行IVF治疗时易发生Gn高反应,导致卵泡数过多、血E2过高,进而增加OHSS的发生率,过高的LH水平使卵细胞质量下降,受精率降低,这些使PCOS患者成为辅助生育治疗中的相对难点问题。 1.体外受精技术(In vitrofertilization, IVF) 对于难治性PCOS病人,IVF-ET是一种有效的治疗方法。但由于PCOS的高雄激素血症和胰岛素抵抗造成其生殖及内分泌系统多种功能紊乱,PCOS病人在进行IVF治疗时易发生Gn的高反应,因PCOS行IVF-ET的病人与输卵管因素行IVF-ET的病人相比,其hMG用量较少、取卵数多、受精率低,周期妊娠率无显著性差异,所以对于PCOS病人行IVF-ET治疗时,合理的降调节方案、适当的超促排卵方法及必要的辅助治疗措施(口服避孕药、胰岛素增敏剂等)可以增加成功率并减少不良结果的发生。 2.卵母细胞体外成熟技术(In vitromaturation, IVM) IVM是模拟体内卵母细胞的成熟环境,使从卵巢采集的未成熟卵母细胞在体外达到最后成熟的技术。1935年Pincus等观察到兔未成熟卵母细胞在普通培养基培养可自动成熟的过程。二十世纪末期随着ART的发展,IVF-ET周期中、手术切除的卵巢组织和PCOS患者采取的未成熟卵行IVM获得成功。PCOS患者的高雄激素水平造成其在促排卵过程中易发生卵泡募集过多但成熟障碍的情况,所以IVM技术为PCOS患者的不孕治疗提供了新的途径。1994年Trounson等首次报道了PCOS患者行IVM获得妊娠。文献报道在非促排卵周期中直径<10mm,无优势卵泡出现时获取的卵冠丘复合物(oocyte-cumuluscomplexes, OCC)较多,因为优势卵泡出现后可导致同期募集的部分卵泡启动退化程序。IVM移植后临床妊娠率约29%,接近IVF-ET成功率,所以IVM是治疗PCOS病人不孕的一个有效方法,但因其应用与临床时间较短,婴儿后天发育是否会有障碍尚无肯定结果。 疾病预后 PCOS患者子宫内膜问题 (1)子宫内膜增生:包括单纯型增生,复杂型增生以及不典型增生,增生期子宫内膜、萎缩型子宫内膜和子宫内膜癌是PCOS患者子宫内膜可能出现的病理改变。有文献报道,PCOS患者中子宫内膜癌发生率是正常人群的10倍,年轻的子宫内膜癌患者中有19%-25%合并有PCOS。PCOS患者子宫内膜增殖症发生率为35%。这主要是由于患者长期无排卵,子宫内膜长期受雌激素刺激而没有孕激素的保护作用,促使子宫内膜增生。 (2)子宫内膜癌:年轻子宫内膜癌患者中有19%~25%患有PCOS,PCOS患者发生内膜癌的可能性是正常年轻妇女的4倍。近年来研究发现,肥胖、高胰岛素血症、高雄激素血症也是子宫内膜癌的高危因素。高雌激素、高胰岛素、高游离IGF-1与高雄激素血症共同影响子宫内膜,增加流产及子宫内膜异常增生甚至癌变的可能。IR使患胰腺癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌及子宫内膜癌等肿瘤的危险性增加。在一项对345例PCOS妇女的研究中发现,PCOS妇女患子宫内膜癌风险明显增高,(OR5.3),但肥胖可能是一个混杂的因素。PCOS患者体内存在IR已成为共识,约50%~70%患者伴有IR。文献报道以IR为主的2型糖尿病患者患子宫内膜癌的相对危险性是正常人3~4倍,而在PCOS患者,其肥胖、高胰岛素血症发生率明显高于正常人群。PCOS内分泌代谢紊乱与子宫内膜癌的潜在关系非常复杂,推测可能是由于其代谢紊乱所致子宫内膜病变的发生,但尚需跨学科的研究来进一步阐述。 PCOS患者的代谢相关问题 (1)胰岛素抵抗:胰岛素抵抗与PCOS患者病情轻重直接相关,即使是体重正常的PCOS患者也存在一定程度的高胰岛素血症和餐后血糖异常或糖耐量受损,报道有50-70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗,说明胰岛素抵抗与PCOS患者生殖功能异常关系密切。文献报道其患病率与评估胰岛素抵抗方法的敏感性有关,改善生活方式和药物治疗均可以有效改善胰岛素抵抗的状态。口服糖耐量试验(Oral glucose tolerance testing, OGTT)和胰岛素释放试验是一种更好地评估糖耐量和胰岛素抵抗的方法。 (2)糖耐量受损和2型糖尿病:这是PCOS中超重病人的主要并发症。虽然空腹血糖多正常,但服糖后胰岛素释放增加,且糖代谢异常。一项英国的流行病学研究显示进行卵巢楔形切除术的PCOS妇女,其糖尿病的发病率明显增加。其它美国和欧洲的研究结果也证实这点。肥胖的PCOS妇女较非PCOS妇女从血糖正常到发展为糖耐量受损或糖尿病的进程明显快。还有文献报道PCOS患者2型糖尿病的发病风险增加5-10倍,同时糖耐量受损(impaired glucose intolerance, IGT)的风险也增加,PCOS妇女IGT的患病率为31%-35%,2型糖尿病的患病率为7.5%-10%,这些都远远高于正常人群中的患病率。一项初步的研究显示PCOS糖耐量正常者只有10%在2-3年内发展为2型糖尿病,而IGT PCOS患者则有30%,明显高于一般人群中5%左右的妇女2型糖尿病死亡患病率。 (3)脂代谢异常:高甘油三脂血症、低密度胆固醇脂蛋白浓度增高和高密度胆固醇脂蛋白降低在PCOS患者中均非常常见,特别是在肥胖的PCOS患者中。纤溶酶原激活抑制因子-1可能也增高,这提示一种慢性炎症存在于PCOS患者中的可能。 (4)心血管疾病:PCOS妇女中与心血管疾病(CVD)发病风险相关的一些因素(如肥胖、糖尿病、IR、高血压、血浆纤维蛋白原活性抑制因子、超声检查颈动脉内中膜厚度)也增加,这提示PCOS患者发展为CVD的风险增加,但目前的流行病学研究结果并没有显示PCOS史的妇女中年冠心病患病率增加。一项应用血管造影方法进行检查的流行病学调查发现,PCOS的年轻妇女冠状动脉狭窄发生率明显高于同龄女性。PCOS妇女超声检查中发现其它大血管阻塞发生也较早。然而,一项英国的根据医疗记录和死亡证明进行的调查,结果显示PCOS病史的妇女心肌梗死或其他心脏疾患的发生率并不增加。其他流行病学调查也未见冠心病发病率增加的报道。[3] 疾病预防及护理 PCOS患者的一般处理以饮食调节和控制体重为主,体重指数(body mass index, BMI)下降会改善生育结局,这说明体重减轻可以影响生殖内分泌。使肥胖、高雄激素血症、无排卵的妇女进行减肥,发现体重减轻可降低胰岛素和游离睾酮,同时使SHBG升高。高胰岛素血症(空腹和餐后)与无排卵关系的研究也显示胰岛素水平降低是影响排卵恢复的原因。促排卵结局与BMI相关,表明体重可以影响妊娠结局。控制体重对生育和严重的代谢紊乱均有影响。运动作为减轻体重的一种方法,通过外周组织利用葡萄糖使胰岛素浓度降低。另外,低热卡食物摄入也会减少胰岛素分泌。降低体重可降低血中胰岛素浓度,增加性激素结合球蛋白和胰岛素样生长因子结合蛋白的浓度,结果导致卵巢雄激素分泌减少及血中游离睾酮下降,体重下降5%则可减轻高雄激素症状,所以PCOS患者的饮食宜低碳水化合物、低脂肪,通过饮食调节和运动降低体重是改善PCOS高雄激素的基本方法。[4] 总之,从事日常工作或进行规律锻炼或参加减肥训练,可能有益于长期身体健康、排卵和妊娠。良好的饮食习惯和运动可以促进体重减轻,可以使妊娠率提高、治疗费用降低,是一种简单的治疗生育能力低下的方法。
一直以来,人们尤其是女性,对于子宫颈癌心里存在着相当大的恐惧。其实,子宫颈癌并不可怕,它是目前所有癌症当中,唯一可以能有效预防、早期及时发现、并且能早期治疗的癌症。对宫颈癌存有恐惧感的女性,多数是源于对宫颈癌相关知识方面的认识不足。现代医学通过研究已经确认,女性患宫颈癌是子宫颈被人乳头状瘤病毒(HPV)感染所致。虽然宫颈癌和HPV之间存在着相关联系,但不是所有感染了HPV的女性都会患宫颈癌。由于HPV广泛存在于自然界,人的皮肤、消化道、呼吸道等都携带有这种病毒。所以,凡是有性生活的女性,都有可能通过性接触,将HPV带到自己的生殖道内。医学工作者曾对18~28岁的女性进行过普查,发现HPV感染者比较常见。专家推测:就女性而言,hpv的终身感染率累积可高达60%~70%。也就是说,60%~70%的女性,在其一生中都感染过HPV,但这种感染通常是一过性的。因为当人体感染了这种病毒以后,机体内会逐渐,少数患者会很快形成对该病毒的免疫力,当免疫能力足够强大时,HPV就会被清除。所以大量医学统计资料表明,虽然被HPV感染的人群比例很大,但大多为一过性,即在1年-2年时间病毒就会自然消失(泛指HPV感染)。大多数女性体内的免疫系统可以把进入体内的HPV消灭掉,只有少数免疫机能比较弱的女性,无法消灭进入体内的HPV,造成HPV持续感染,但这个过程大约需要8~12年时间,才可能发展成为子宫颈癌。临床上发现的子宫颈癌患者,多数为30岁以上的妇女,所以,有性生活的女性可以在30岁以后开始进行HPV-DNA检查。检查结果为阴性的,说明没有被HPV感染,因而在很长一段时间内都不会有患子宫颈癌的危险。因此,可以隔3年再作此项检查。检查结果为阳性的,也不一定就会发展成子宫颈癌,因为体内的免疫系统有可能将病毒消灭掉,只是有发展成子宫颈癌的可能,所以,首先应该再作一个子宫颈涂片检查,看目前有没有已经异常的子宫颈细胞,如果没有,应每年复查这两项检查。一旦发现异常马上进行治疗,这样就可以将子宫颈癌消灭在萌芽状态。因此,就女性而言,hpv的感染具有较强的广泛性和自限性。即使感染了HPV也没有什么可害怕的,通常人体自身都能够将其逐步清除,免疫力稍差的女性只需要每年定期做妇检防癌筛查,就能够完全避免宫颈癌的发生。人类乳头状瘤病毒(Humanpapillomavirus,HPV)是一种嗜上皮性病毒,有高度的特异性,长期以来,已知HPV可引起人类良性的肿瘤和疣,如生长在生殖器官附近皮肤和粘膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣以及生长在粘膜上的乳头状瘤。HPV是一种具有种属特异性的嗜上皮病毒,属双链闭环的小DNA病毒,包含约8000个碱基对。其中包括8个早期开放读码框架(E1-E8)、2个晚期读码框架和1个非编码长控区。在早期开放读码框架中,E6和E7基因对细胞生长刺激最为重要,E6、E7编码的E6、E7蛋白引起宫颈上皮细胞永生化。而晚期读码框L1和L2基因分别编码HPV的主要和次要衣壳蛋白,组装成HPV的衣壳。自从1976年zurHansen提出HPV可能是性传播致癌因素以来,HPV感染与宫颈癌关系的研究成为肿瘤病毒病因研究的热门课题。HPV没有专门的药物治疗,事实上,并没有针对病毒的治疗药物,干扰素等都是改善免疫不是直接对应病毒的,HPV容易扩散但HPV不等于癌症,尤其血液中有HPV抗体只表明曾经感染HPV,子宫颈等分泌或脱落物中找到HPV的情况下大多数人在一或两年内自愈。性病一般认为是性接触传染,或接触性病患者的分泌物(包括汗)传染,并不通过空气传染,这是因为人的抵抗力是有限的,太强的入侵可能抗不住,不代表所有的病毒都能致病。HPV是一组病毒的总称,组成一个科,其病毒形态类似,但DNA限制性内切酶图谱各异,核壳体蛋白质的抗原性不同,其电镜下的结果如图1所示。目前已经确定的HPV型别大约有80余种,依其感染的上皮所在部位分为皮肤型HPV和生殖道上皮HPV,大约35种型别可感染妇女生殖道,约20种与肿瘤相关(下文提到的HPV感染均为女性生殖道感染)。依据不同型别HPV与肿瘤发生的危险性高低分为低危险型别和高危险型别HPV,低危险型别HPV包括HPV6、11、42、43、44等型别,常引起外生殖器湿疣等良性病变包括宫颈上皮内低度病变(CINI),高危险型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型别,与宫颈癌及宫颈上皮内高度病变(CINII/III)的发生相关,尤其是HPV16和18型。1.女性生殖道感染HPV的现患率有关HPV感染的现患率研究,由于检测标本的来源、使用的HPV检测技术、检测HPV的型别以及研究地区人群差异等各有不同,各研究报道的HPV感染阳性率高低不一。通过检测HPV-DNA的方法确定的感染率稍高一些,而用细胞学或阴道镜等检测方法却很低。许多应用直接检测法如核酸印迹原位杂交或斑点印迹杂交法检出其感染率大约在10-20%,而用PCR法结果更高。对某大学女大学生(97%发生过性关系,平均性伴侣数为4个)进行检查结果显示,PCR法检测结果为46%,而斑点印迹杂交法仅为11%,可见检测方法影响着HPV感染的检出。Melkert.的实验中用PCR法检出在普通妇女中为4.1%;Herrero报道在CostaRica农村地区用PCR法检测18-94岁妇女的HPV感染阳性率为16%。目前许多研究应用HC-II法检测HPVDNA,该方法更灵敏,因此检出率更高。ClavelC等用HC-II法检测1,518名15-72岁妇女HPV感染状况,结果发现HPV感染的阳性率为22.3%。2.年龄分布HPV感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。许多研究发现性活跃的年轻妇女HPV感染率最高,高峰年龄在18-28岁,随着年龄的增长而明显下降,但大部分资料报道均未区分高危和低危型别,见图2。大多数HPV感染可在短期内消失,机体通过自身免疫系统使病毒逐渐清除,尤其是低危型别HPV更容易被机体清除,大约持续18个月左右,因而低危型别HPV感染的阳性率呈下降趋势。但对于高危型别HPV感染,许多研究报道其感染的高峰年龄是20-30岁,此阶段感染为暂时性,感染率较高,可达到25-30%,此后,感染率逐渐下降,35岁后5-10%为高危HPV持续感染状态。对于HPV感染的阳性率在40岁之后是否开始上升或下降还存在一些争议,尚需更详细的资料加以验证。3.HPV感染的流行因素由于HPV感染通常没有明显的临床症状,其检出率因各种方法而异,对于HPV感染流行因素的分析就很难确定。但HPV感染是一种性传播疾病,与性行为因素有关,这一点已经明确。而个体的卫生状况好,注意经期卫生,同房前后卫生,使用宫内避孕环等均可以使感染HPV的几率降低。(1)性行为:大部分研究表明妇女近期的性伴侣数,性交频率,性伴侣患有生殖道疣等均与HPV感染密切相关。尽管有些研究表明初次性交年龄与HPV感染也有关,但这种因素受性伴侣数的影响,调整性伴侣数后,其危险性无显著性意义。(2)免疫因素:宿主的免疫力对HPV感染及病变的进展有很大的作用。有研究发现肾移植的免疫抑制者HPV的感染率是正常人群的17倍。HIV感染的人群中HPV感染率也增高。由于HIV感染人群性行为比较混乱,伴侣数较多,初次性交年龄小等因素,使HPV感染几率增加。但有些研究并不能证明免疫抑制与HPV感染有直接的相关性,HIV人群可能由于自身暴露的危险性高或机体抵御潜伏病毒的能力降低而使HPV感染率增高,这一人群的HPVDNA检出水平高于正常人群,这表明机体抑制HPV感染的能力降低。(3)妊娠:有研究表明,妇女怀孕次数增多,分娩次数,流产次数等并不增加HPV感染的危险性,畸胎的个数却与HPV感染相关。有些研究表明孕期妇女HPV感染率高,而且病毒检出量也增高,但这可能是由于孕期病毒水平增高而使检出效率提高所致。一项应用PCR法检测HPV的研究证实了这一观点,PCR法检测HPV病毒不依赖病毒的含量,结果发现孕期与非孕期妇女的感染率无显著差(9.6%/10.9%)。(4)口服避孕药:尽管口服避孕药可以增加宫颈癌的危险性,但它是否影响HPV感染还存在很大争议。有研究表明口服避孕药确实能增加HPV感染的几率,但有人认为口服避孕药对宫颈低度病变的发生无影响,却可以增加高度病变的危险性,因此认为口服避孕药是通过改变疾病的进展状态,而不是直接影响HPV感染率。4.HPV感染与宫颈癌的危险性HPV感染与宫颈癌的关系最初在19世纪70年代提出,此后许多流行病学和分子学研究均毫无疑问的证实了HPV与宫颈癌的病因学联系。Bosch和Manos等通过收集来自22个国家的宫颈癌活检标本作PCR检测,发现99.7%的肿瘤中都可以检测到HPVDNA,而且各国间无显著差异。这是迄今为止所报道人类肿瘤致病因素中的最高检出百分数,同时表明HPV感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。5.HPV型别与宫颈癌生殖道感染HPV最常见的型别即16,18,6,11型。HPV6和11型经常感染外阴、肛门、阴道等部位,属于低危型别,湿疣或宫颈上皮内低度病变妇女中多常见,与宫颈浸润癌无明显关联;而16和18型则属于高危型别。来自世界各国的宫颈癌组织标本的研究发现,HPV16和18型感染率最高,在检出的所有型别中,HPV16占50%,HPV18占14%,HPV45占8%,HPV31占5%,其它型别的HPV占23%。HPV的型别与宫颈癌的病理类型有关,在宫颈鳞状上皮细胞癌中HPV16占主要地位(51%的鳞状上皮细胞癌标本),而在宫颈腺状上皮细胞癌(56%腺状上皮细胞癌标本)和宫颈腺鳞细胞癌(39%腺鳞细胞癌标本)中HPV18占主要地位。HPV16、18型感染很普遍,没有明显的地区差异,有些HPV型别有地理位置的差异。我国HPV感染型别中52和58型检出率较高。在台湾进行的一项研究也表明,52和58型较常见。HPV45型在非洲西部宫颈癌组织中很常见,而HPV39和59型仅在美洲的中部和南部宫颈癌组织中出现。6.HPV感染在宫颈癌自然史中的作用HPV感染生殖道是一个长期的过程,可潜伏在细胞内若干年,一旦机体免疫力降低,潜伏的病毒可恢复活动。HPV感染过程通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。宫颈癌也有一系列的前驱病变,即宫颈上皮不典型增生,在病理上称宫颈上皮内瘤变(CIN),通常又根据严重程度分成三级:宫颈上皮内轻度瘤变(CINI)、宫颈上皮内中度瘤变(CINII)和宫颈上皮内高度瘤变(CINIII),这些癌前病变均有可能发展为宫颈浸润癌。在某些自然的或实验条件下,HPV病毒诱发的乳头状瘤虽具有转化为鳞状上皮细胞癌的倾向,然而并不是所有的HPV感染者和CIN都会进展为癌。对于大多数乳头状瘤,这种转化还需要其它辅助因子的存在,例如吸烟、化学物质、宿主因素(例如HIV感染)和环境协同因素等,均对疣、乳头状瘤转为恶性肿瘤有致突变及启动作用。有学者提出了HPV与HSV协同作用诱发宫颈亚性转化的假说:特异性乳头状瘤病毒感染正常细胞导致乳头状瘤细胞增生,在HSV感染的启动下,引起宫颈表皮内恶性转化的发生,最后导致浸润癌。这一假说还需进一步验证。有关HPV感染和CIN对象转归的研究有很多。一些前瞻性研究显示,HPV感染阳性的妇女在2年内有15-28%进展为宫颈鳞状上皮内病变(SIL),尤其是HPV16和18型感染危险性更高。HPV阳性妇女能否进展到宫颈上皮内高度病变和癌症,与HPV的型别有很大联系。有研究显示在宫颈低度病变的妇女中,高危型别HPV感染阳性的妇女宫颈病变进展的危险性大于低危型HPV感染或HPV阴性的妇女。此外,HPVDNA剂量水平、HPV首次感染的时间等也很重要。这里,两年是一个重要的时间概念,人的免疫系统与HPV的较量在两年内见分晓。
HPV(人乳头状瘤病毒)感染通常是没有症状的,HPV感染并不意味着一定患宫颈癌。目前无特效药物治疗,因此抗病毒治疗意义不大,而随访更重要。50%以上HPV感染者是一过性的,约在12-18个月内依靠自身
陕西省人民医院妇科王爱玲:激素补充治疗是为促进围绝经期及绝经后女性健康的总体策略的一部分,总体策略还包括饮食、运动、戒烟等在内的健康生活方式。激素补充治疗的目的是既要解决你所能感受到的问题如潮热、骨关节肌肉疼痛等、更重要的是你所感受不到的问题如心、脑血管疾病、骨质疏松等。如果没有禁忌症,建议绝经后10年内(窗口期)可据自身情况给予补充。
绝经对于女性的近期影响和远期危害越来越受到关注。激素补充治疗(HRT)是维持绝经后妇女健康策略的重要组成部分,尤其对血管舒缩症状和泌尿生殖道问题,其仍是最有效的措施。把握激素补充治疗的原则,早期启动(绝经<10年,60岁以前),可实现激素补充治疗的最大利益。激素治疗与乳腺癌的关系目前仍没有定论,使用5年以内任何药物均不增加乳腺癌。新一代孕激素的出现,如屈螺酮,其抗盐皮质作用将传统孕激素的不良反应最小化,并且可以给患者带来更多额外益处。绝经女性激素补充治疗的目标:改善更年期症状如潮热出汗、抑郁焦虑、改善泌尿生殖道萎缩、预防骨质疏松、提高生活质量、预防并延缓老年慢性疾病(心血管疾病、老年痴呆)。国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新推荐(2011年):激素补充治疗是维持绝经后妇女健康策略的重要组成部分、对血管舒缩症状和因激素缺乏所致的泌尿生殖道问题,激素治疗仍是最有效的治疗措施,个体化的激素治疗能改善性功能和生活质量。60岁以前:HRT是预防骨丢失合理的一线治疗;60岁以后:以预防骨折为唯一目的时是否应用HRT , 应根据个体情况而定。激素补充治疗的跟踪管理:评估个体治疗一年后适应证、禁忌证和慎用情况的变化。推荐每年进行一次下列检查:询问病史:治疗的反应、不良反应、依从性及其他相关问题;体格检查:血压、体重、身高、乳腺及妇检;辅助检查:盆腔B超、乳房B超或钼靶X线片、血脂及肝功能、骨密度测定可2~3年一次。激素补充治疗方案选择:1.围绝经早期孕激素水平下降:单用孕激素。2.切除子宫不用保护子宫内膜:单用雌激素如戊酸雌二醇片(补佳乐) 1~2 mg/d,连续或间断应用。3.有子宫/围绝经期/要月经:雌孕激素周期治疗如克龄蒙:每片含戊酸雌二醇2mg,共21片,后10片另含醋酸环丙孕酮1mg;芬吗通:每片含17b雌二醇1mg,共28片,后14片含地屈孕酮10mg;补佳乐1~2mg/日,连续21~28天后10~14天加用地屈孕酮10~20mg /日,或微粒化黄体酮200mg /日。4.有子宫/绝经后/不要月经:雌孕激素连续联合治疗如安今益:每片含17b雌二醇1mg和屈螺酮2mg;替勃龙1.25mg/日;补佳乐1~2mg /日,同时加用地屈孕酮5mg /日或微粒化黄体酮50~100mg /日。安今益最新研究进展总结:安今益可以起到平稳血压的效果,2mg以上的屈螺酮有协同降压的效果,对血压正常者无影响,不增加高血钾症风险;可以降低LDL,总胆固醇,载脂蛋白B以及游离脂肪酸,对于甘油三酯影响较小;对血糖代谢无不良影响,可以改善女性胰岛素作用,改善脂肪向心性分布。
女性40岁以后,当月经发生紊乱时,即可考虑已经进入围绝经期,绝大部分妇女经过多方面的调节可以再次恢复规律性月经,无需激素补充治疗。但对于个别卵巢早衰或已绝经的妇女,如果没有禁忌症可以建议激素补充治疗,目的是改善更年期症状、预防或延缓某些疾病的发生如心血管疾病、骨质疏松等。激素补充治疗前应做一下检查:1. 全身检查如:内科(血压、心肺)、外科(乳腺)、眼科…2. 妇科检查3. 辅助检查⑴. 血、尿、粪三常规⑵. 肝功、肾功、电解质、血脂、血糖⑶. B超(肝胆胰脾肾、子宫附件)⑷. 心电图、拍胸片经过以上检查全面评估后无禁忌症,即可以选一种个体化的治疗方案,服药期间每年最好评估一次如仍无禁忌症,可以继续治疗。
支原体是最小、最简单的原生物,它能在人工培养基上生长。人体支原体包括多种,其中解脲支原体(Uu)、人型支原体(Mh)、生殖支原体(Mg)与生殖泌尿疾病有关。一般认为非淋病奈瑟菌性尿道炎(NGU)中30%-50%的病例由沙眼衣原体(CT)引起,10%-20%的病例由解脲支原体和生殖支原体引起,而解脲支原体在NGU中的致病作用目前存在争议,生殖支原体在NGU中的致病作用日益受到关注。临床表现主要为粘液脓性宫颈炎,患者常无临床症状。有症状者通常表现为阴道分泌物增多、呈粘液脓性、性交后出血或经间期出血。若伴有尿道炎,可出现排尿困难、尿急、尿频等表现。视诊可见宫颈管脓性分泌物、宫颈红肿、粘膜外翻、脆性增加。在宫颈炎病原体的研究中发现,沙眼衣原体阴性的宫颈炎患者有一部分可以检出生殖支原体(Mg)。由于解脲支原体在健康人群中较高的携带率,它的致病作用存在争议。目前认为,有宫颈炎症状体征,Uu培养阳性,未发现其他致病菌,诊断为Uu感染性宫颈炎。无宫颈炎症状体征,Uu培养阳性,视为正常Uu带菌者,不必治疗。人型支原体是公认的细菌性阴道病的病原体之一,研究显示宫颈检出人型支原体与盆腔炎亦有一定相关性。研究发现生殖支原体(Mg)可以上行至输卵管,但与输卵管炎的关系还需进一步研究。目前大多数临床研究认为不需要对孕期下生殖道检出解脲支原体的患者进行干预和治疗。而中孕期检出Mh提示发生早产的风险显著提高。Mg在妊娠妇女的检出率很低(0.7%-3.9%),与早产等妊娠期不良结局没有明显联系。目前临床上常用的支原体检测方法主要有培养法、PCR法。生殖支原体体外分离培养极为困难,PCR是研究Mg最常用手段。
宫颈上皮内瘤变(CIN)是一组与宫颈浸润密切相关的癌前病变的统称,包括宫颈非典型增生及宫颈原位癌。CIN反映了宫颈癌发生发展的连续过程,即宫颈非典型增生-原位癌.早期浸润的系列变化,各级CIN均有发展为浸润癌的趋向。对CIN及时、合理的诊治是阻断其癌变的有力措施。1.宫颈癌是发展中国家最常见的妇科恶性肿瘤之一,在女性恶性肿瘤中发病率仅次于乳腺癌。其具有较长的癌前病变阶段,即宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia,CIN),应用细胞学、阴道镜和组织学检测,三阶梯技术规范化诊治管理宫颈癌前病变,可有效阻断CIN发展为浸润性宫颈癌。因此,早期筛查、诊断和治疗CIN,对防治宫颈癌极为重要。2.筛查与诊断1941年宫颈刮片被发明并引入临床进行宫颈癌筛查,明显降低了宫颈癌的发病率。20世纪90年代出现的液基细胞学,使筛查的敏感度进一步提高。近10多年,研究似发现了人乳头状瘤病毒(Human papilloma vires,HPV)高危型与宫颈癌的密切关系,将HPV DNA检测用于宫颈癌的筛查,使筛查率提高到前所未有的程度。其次,阴道细胞学的诊断也得到了长足的发展。TBS系统替代了传统的巴氏分级法,其结果更有利于临床医生的处理。阴道镜检查在宫颈癌和癌前病变的诊断和处理中有重要地位。在CIN的诊断和处理上,可与阴道细胞学相互补充。规范的宫颈癌前病变和早期癌的处理提倡“三阶梯法”。即应用阴道细胞学和HPV高危型提供线索、阴道镜下寻找重要的活组织检查(活检)部位、病理结果指导临床处理。2.1 宫颈刮片细胞学检查1941年,美国病理学家发明了宫颈刮片检测宫颈癌细胞,现已成为常规的宫颈癌筛查方法。该技术用于人群普查,使浸润性宫颈癌的发病率下降了70%一90%。北美、欧洲等发达国家,浸润性宫颈癌的发病率已经极低。目前,宫颈刮片仍然是大部分国家和地区筛查宫颈癌的首选方法。然而位于颈管内的病变有时不易取到真正的宫颈刮片病灶标本,假阴性率较高(可达50.5%),容易漏诊;而且宫颈刮片只能判断疾病的性质,不能确定病变部位。2.2液基薄层细胞学检查传统的巴氏涂片的敏感度为40%一70%,假阴性率较高,其中大约50%一60%是由制片误差引起的。目前临床应用的液基细胞学技术有Thinpap和Autoprep两种。这两种方法的原理是,将宫颈细胞全部转移到装有特殊细胞保存液的溶液中。制片过程去除血液、黏液等干扰,避免细胞的过度重叠,提高了病变,尤其是高度病变的敏感度。1998年,薄层液基细胞学技术引入我国山西宫颈癌高发地区的现场普查。Thinpap识别高度病变的敏感度和特异度分别达到87%和94%。目前,该技术已在我国经济发达地区普遍使用。宫颈细胞学结果的报告方法也得到了改进。传统的巴氏分级法分为,I级:正常涂片;11级:可疑癌细胞;Ⅲ级:高度可疑癌细胞;1V级:癌细胞。报告显示的结果是对癌细胞的肯定程度,临床医生的可操作程度较低。1995年,美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(American Society for Colposcopyand Cervical Pathology.ASCCP)将巴氏分级法改为TBS系统。后者增加了对标本质量满意程度的描述,诊断性结果与CIN的相关性更密切,还可对发现的癌细胞和可疑的癌细胞进行分类。液基薄层涂片能更好地显示细胞形态变化的特征,对早期发现和诊断宫颈癌的癌前病变具有重要临床意义。其主要优点有:①液基薄层涂片克服了传统涂片固有的局限性,有效解决了涂片细胞丢失、涂片质量差等问题,可识别滴虫、假丝酵母菌、疱疹病毒和乳头状病毒等感染,比传统检测更实用、更具有临床价值。②统一标本可同时进行分子生物学检测,现在多数学者主张液基薄层涂片联合HPV DNA检测筛查宫颈癌,以提高诊断敏感度。其不足之处有:①液基薄层涂片通过对细胞学特征进行诊断,缺少组织结构特征;②由于取材和形态学观察的主观因素,可能会造成漏诊和误诊;③仪器、耗材价格昂贵,大部分医院和患者难以承受。2.3 HPV DNA检测HPV高危型与宫颈癌有密切的关系,99.6%的宫颈癌标本可以找到HPV基因片段。目前公认,HPV高危型是宫颈癌的始发因素。我国山西宫颈癌高发地区的试验发现,应用第二代杂交捕获技术,即可以同时检测13种高危型HPV的HC2技术,发现宫颈高度病变的敏感度达96%。联合Thinpap细胞学检测,敏感度达到100%。检测HPV高危型的方法包括:PCR、杂交捕获技术和基因芯片技术。目前认为敏感度最高的仍是HC2技术。由于HPV DNA检测具有极高的敏感度,联合细胞学检查被认为是敏感度最佳的宫颈癌筛查方法。如果两者皆为阴性,则可延长筛查间隔时间。该检测方法的优点有:效率高,操作简便,敏感度、特异度和阴性预测值较高。缺点:①只能检测病毒负荷量,不能检出HPV病毒的具体亚型;②对HPV的高流行及宫颈癌的低发病率特异度不高。所以,一般推荐用于30岁以上的妇女。2.4阴道镜检查应用阴道镜数字成像系统,由外向内观察受检者的外阴、阴道、宫颈;使用金属鸟嘴型窥阴器暴露宫颈,拭去宫颈表面分泌物后对准焦距,先低倍后高倍观察局部改变,绿色滤光片观察血管形态;用3%乙酸涂布宫颈表面,在l min内观察组织和血管变化,用碘试验了解病变范围,对镜下病变范围取点活检作病理结果比较。按ASCCP确定的名词进行阴道镜下诊断,即异常阴道镜像为醋酸白色上皮、白斑、点状血管、镶嵌、异形血管及碘阴性区。醋酸白色上皮(颜色从半透明白色至稍暗白)加点状血管,拟诊为CIN I;醋酸白色上皮(颜色污浊灰白)加镶嵌,拟诊为CIN II;醋酸白色上皮加点状血管加镶嵌,拟诊为CIN 11I。该法能准确地确定病变部位,并可取组织进行病理检测,诊断性高;对临床诊断无症状的早期宫颈癌更有意义。阴道镜检查的优点:①检查费用适中,培训相对简单,无创伤,无痛苦,患者依从性高;②可直接观察宫颈病变部位和存在的相应的组织改变,在镜下较准确地提供活检部位,能早期发现CIN及宫颈浸润癌,镜下定点活检不但能将病变部位完全去除,还可以给予适当治疗,如激光、微波、电灼或阴道上药等,有诊断与治疗双重作用;③CIN 11I及宫颈癌患者,可采用大块活检,用多点活检代替宫颈锥切术诊断,减少创伤。缺点:①检测诊断主要依据异常上皮及异形血管判断,较难掌控白色上皮、点状血管等的病变程度;②阴道镜是一种视觉技术,有赖于检查者严格的训练和丰富的经验,一般的炎性反应和HPV感染也可产生阴道镜异常图像,故诊断的敏感度高而特异度低;③阴道镜只能观察宫颈表面的变化,不能发现宫颈管内病变、细小病灶及宫颈深部癌,不易鉴别宫颈有无间质浸润及病理类型;④宫颈转化区暴露不满意,严重炎性反应或出血者,影响病变观察,再加上技术熟练程度及工作经验等因素的影响,易致漏诊;⑤郭艳利等研究显示,约1/2的患者存在阴道镜检查过度诊断的可能。3 治疗ASCCP有一套行之有效的CIN治疗指南。该指南充分考虑到不同级别CIN的自然病程变化和获得病理的可靠程度。而目前国内CIN的处理仍有待规范。3.1 CIN I的治疗未经治疗的CIN I具有较高的自然消退率和较低的癌变率,所以CIN I是否应该接受治疗目前争议很大。3.1.1 定期随访2006年ASCCP对CIN I的诊治指南进行了较多修改,放宽了CIN的随访观察范围。在新指南中,无论不典型鳞状细胞/低度鳞状上皮内病变(ASCUS/LSIL)患者的阴道镜检查是否满意,定期随访细胞学检查是唯一的治疗方案。ASCCP随访建议有:①第6和12个月时重复细胞学涂片或第12个月检测HPV DNA,如细胞学涂片结果阳性,或高危HPV DNA阳性,行阴道镜检查。②如两次细胞学涂片结果为阴性,或1次高危HPV DNA阴性,可转为每年筛查。③也可采用在12个月时重复细胞学涂片与阴道镜检查相结合的方法随诊。④随访过程病变自然消退的病例,推荐在12个月时重复细胞学涂片检查。3.1.2破坏治疗CIN I 2年内自然转阴率大于60%,如果病情持续存在或进展,则需要采取干预措施。破坏性治疗是用冷冻、激光、微波等物理方法破坏宫颈表面组织,主要适用于阴道镜检查满意的CIN I患者。破坏性治疗不能保留组织标本进行病理学检查,故对活检漏诊的宫颈早期浸润癌存在一定风险,因此采用这些治疗前必须严格评估,要求宫颈管内病灶完全可以看见且无宫颈浸润。3.1.3切除性治疗切除性治疗主要是指手术范围大的宫颈环形电切法(LEEP)活检术(电切深度为<10 nMn,宽度>碘染区外侧3 I姗;官颈管深度4 mln),适用于CIN I伴高危型HPV感染者;复发性或持续性CIN I;病变局限于宫颈外口的患者,即使是CIN I但刮取宫颈管内组织(Endocervicalcurettage,ECC)阳性的患者,切除性治疗既可达到诊断和治疗的作用,还可避免切除过多的组织。3.2 CINⅡ的治疗由于CIN II病变大部分是持续或进展的,因此,对于CIN II一般需及时治疗。美国2003年阴道镜下活检组织学诊断的处理指南中,推荐阴道镜检查满意的患者可选择宫颈病变破坏治疗和切除宫颈,但阴道镜检查不满意的患者只能选择切除宫颈。3.2.1 阴道镜检查满意的CIN II的处理目前一般认为,对此类患者破坏或切除陛治疗的疗效比较无显著差异。但是Noehr等指出,冷冻(刀)锥形切除术或LEEP术可增加患者早产及低体质量儿出生的危险,而激光气化治疗无上述危险,故未生育者应推荐后者;已生育者推荐选择切除宫颈。3.2.2阴道镜检查不满意的CIN H的处理此类患者最好采用切除手术,由于患者宫颈管内情况在治疗前常不明确,一般要求切至颈管内2 cm以上。有数据显示,约7%患者切除术后标本显示浸润癌,所以建议对这类患者常规行术中ECC,如ECC阳性者需要再次行锥形切除术或密切随访,排除浸润癌。3.3 ClNⅢ的治疗3.3.1宫颈锥切术宫颈锥切术有冷刀、激光或LEEP。宫颈锥切术的治疗指征:①CINⅢ;②原位鳞癌;③原位腺癌;④微小浸润癌。宫颈锥切术的切除宽度应在病灶外0.5cm,锥高延至颈管2—2.5 cm,且要将鳞柱交界一并切除。近年来很多研究显示,早期浸润癌只要浸润深度不超过3 mm,且无血管淋巴间隙受累,都可以用此法治疗。若术后病理报告,切缘已很干净,没有肿瘤浸润,不必附加其他治疗,密切随诊即可。3.3.2子宫切除术Ghaem—Maghami等发现,CIN患者行全子宫切除术的复发率为3%。但是此术仅适用于无生育要求的中老年CIN I一Ⅱ患者,无生育要求的CINllI患者同时合并子宫肌瘤、子宫脱垂等良性疾病,宫颈原位腺癌,镜下早期浸润癌,已完成生育的CIN III级患者,锥切之后切缘持续阳性,患者恐癌心理严重,个人意愿要求切除子宫者。全子宫切除术应作为常规术式,同时切除阴道上端1—2 cm为宜;子宫切除前必须先行诊断性锥切,排除宫颈浸润癌的可能。3.3.3药物治疗目前配合治疗CIN的药物主要包括:环氧酶.2抑制剂、鸟氨酸脱羧酶抑制剂二氟基鸟氨酸(DFMO)、维A酸类、叶酸、B-胡萝卜素、3.吲哚甲醇、质粒DNA ZYCl01a、MVAE2基因工程疫苗、热休克蛋白为基础的免疫治疗药HspE7,以及用抗炎药消除生殖道原虫、霉菌和微生物,治疗与CIN有关的炎症和HPV感染等。然而上述药物的临床价值还有待确定,不推荐作为常规治疗。4 治疗后随访宫颈锥形切除后1年内发现病灶称病灶持续存在;而在手术后连续3次宫颈细胞学检查均正常后发现病灶则称为复发。由于治疗后有一定比例的患者治疗失败或者复发,故主张任何级别经任何方法治疗后的患者均应接受密切随访。有学者认为如能严密随访,CINⅢ保守性治疗的适应症可扩大到切缘阳性患者。因此,在充分知情的前提下,可根据患者的年龄、生育要求、随访条件、个人意愿和其他因素进行个体化治疗。
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